Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 2 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 2, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 17 artigos e 9 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 17 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 17, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 13 protocolos.

Eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a Anti-TNF Y Anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib and abatacept compared to adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-TNF and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación múltiple de abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa con falla a anti-TNF y anti-CD20. El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide (AR) de inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, no es posible lograrlo con un solo tratamiento. El manejo clínico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados. En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF y rituximab para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responderán a estos tratamientos o eventualmente perderán la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla a un anti-TNF y un anti-CD20. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y asím disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica respecto a la eficacia clínica relativa y perfil de toxicidad entre el uso de abatacept, tofacitinib y adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa con falla a anti-TNF y anti-CD20. CONCLUSIONES: El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide es inducir y mantener la remisión clínica y limitar la progresión del deterioro de las articulaciones. El tratamiento debe ser lo más precoz posible después de realizado el diagnóstico a fin de obtener la remisión clínica. Las GPC consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un DMARD convencional, un anti-TNF y un anti-CD-20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un DMARD convencional y un DMARD biológico, para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción. La ETS de NICE hace una recomendación condicionada a la aplicación del descuento acordado de manera confidencial, para el uso de tofacitinib en pacientes que han fallado al menos a un DMARD biológico y no puede recibir rituximab. La ETS de Francia concluyó que, aunque tofacitinib probablemente tenga un impacto, este sea pequeño debido a que existen otras opciones con las que no ha sido comparado y la preocupación por sus efectos tóxicos a largo plazo que incluyen riesgos de efectos adversos cardiovasculares, gastrointestinales y neoplasias malignas. En el caso de abatacept, NICE recomienda el uso en pacientes que han fallado al menos a un biológico anti-TNF, al igual que otros biológicos anti-TNF (adalimumab, infliximab y etanercept), y solamente si el paciente no podía recibir rituximab debido a un evento adverso u otra contraindicación. Tofacitinib, abatacept no han sido comparados directamente con adalimumab. Los ensayos identificados sobre abatacept y tofacitinib presentan problemas relacionados con las características de la población estudiada, los tiempos de evaluación y perfil de toxicidad a largo plazo. El estudio de abatacept incluyó a pacientes que fallaron a un solo anti-TNF resultando en una recomendación equivalente al grupo de anti-TNF. Tofacitinib mantuvo los grupos aleatorizados solo hasta el tercer mes, cuando la práctica habitual es evaluar la respuesta al sexto mes, teniendo que incurrir en métodos de imputación para calcular los efectos a mayor plazo, práctica que disminuye la confianza en los resultados. Además, existe preocupación por mayores riesgos cardiovasculares, gastrointestinales y cancerígenos. Adalimumab es un anti-TNF que tiene extensa experiencia de uso fuera y dentro de la institución. Se usa en el tratamiento de varias patologías incluyendo varias enfermedades reumatológicas, y puede ser una alternativa más en pacientes con AR activa que han fallado a varios biológicos, incluyendo anti-TNF y no anti-TNF. No hay información específica en la población de interés, pero estudios en población que fallaron a un metotrexate muestran que el tratamiento con adalimumab es similar a tofacitinib y abatacept. En la actualidad, no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos en vista de la ausencia de datos comparativos de eficacia y/o tolerancia. Sin embargo, existe evidencia que muestra que tofacitinib o abatacept son similares a adalimumab en pacientes con falla previa a metotrexate. Aunque se trata de evidencia indirecta, cabe señalar, que, de acuerdo con las recomendaciones, la preferencia es usar un anti-TNF como segunda y tercera línea (después de un DMARD convencional), debido a la experiencia clínica y el seguimiento de 15 años y la excelente eficacia estructural de esta clase terapéutica. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de adalimumab en combinación con metotrexate en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a anti-tnf y anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib and abatacept compared to adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-tnf and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación múltiple de abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa con falla a anti-TNF y anti-CD20. El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide (AR) de inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, no es posible lograrlo con un solo tratamiento. El manejo clinico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados. En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF y rituximab para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responderán a estos tratamientos o eventualmente perderán la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con AR moderada a severa que fallan a anti-TNF y anti-CD20. La elección de adalimumab como comparador incluyen su disponibilidad en la institución, su uso en otras condiciones inflamatorias crónicas con y sin compromiso articular, estar recomendado por todas las guías para el manejo de la artritis reumatoide y contar con mayor experiencia de uso clínico. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: es un anticuerpo recombinante monoclonal que neutraliza las funciones biológicas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) mediante la unión a sus receptores en la membrana celular. Considerado la dosis de 40 mg vía sub cutánea cada dos semanas y el costo de adquisición de una ampolla de 40 mg es de S/ 2.109.23, el tratamiento con adalimumab de seis meses asciende aproximadamente a S/ 27,417.99 por paciente. Abatacept: (Orencia, Bristol-Myers Squibb) es un modulador selectivo de la coestimulación de los linfocitos T, que bloquea una señal clave coestimuladora requerida para la activación de los linfocitos T. Considerando la dosis intravenosa según peso del paciente (500 mg para <60 kg y 750) si pesa de 60-100 kg), administrados en la semana 0. 2 y 4 semana como dosis de carga, y posteriormente; y el costo de adquisición de un vial de 250 mg de abatacept de polvo liofilizado inyectable es de S/ 1,654.89: el costo total del tratamiento varía entre S/ 26,478.24 y S/ 39,717.36 por paciente. Tofacitinib: es una molécula sintética que inhibe las enzimas Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 3 (JAK3). La acción de tofacitinib interfiere con la via de señalización JAK-STAT, la cual transmite la información del medio extracelular hacia el núcleo para la transcripción de genes relacionados a la respuesta inflamatoria. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla a un anti-TNF y un anti-CD20. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente. seamplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Se priorizó la selección de guías de práctica clínica (GPC). evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), revisiones sistemáticas (RS) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III que permitieran responder a la pregunta PICO formulada. En el caso que las RS identificadas en la presente evaluación fueran de baja calidad o no solo incluyeran ensayos clínicos de fase III, se optó extraer y evaluar de forma independiere los ensayos clínicos de fase III identificados en dichas RS. RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un fármaco modificador de la artritis reumatoide (DMARDs, por sus siglas en inglés) convencional, un anti-TNF y un anti-CD20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un DMARD convencional y un DMARD biológico. para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción. Respecto a las nuevas tecnologías propuestas, la evaluación de tecnología sanitaria (ETS) del Instituto Nacional de Excelencia para la Salud y los Cuidados (NICE, por sus siglas en inglés) hace una recomendación condicionada a la aplicación del descuento acordado de manera confidencial, para el uso de tofacitinib en pacientes que han fallado al menos a un DMARD biológico y no puede recibir rituximab. La ETS de Francia concluyó que. aunque tofacitinib probablemente tenga un impacto. este sea pequeño debido a que existen otras opciones con las que no ha sido comparado y la preocupación por sus efectos tóxicos a largo plazo que incluyen riesgos de efectos adversos cardiovasculares, gastrointestinales y neoplasias malignas. En el caso de abatacept. NICE recomienda el uso en pacientes que han fallado al menos con un biológico antiTNF, al igual que otros biológicos anti-TNF (adalimumab. infliximab y etanercept), y solamente si el paciente no podía recibir rituximab debido a un evento adverso u otra contraindicación. No existen ensayos que hayan comparado directamente las nuevas tecnologías propuestas con adalimumab. Los ensayos identificados sobre abatacept y tofacitinib presentan problemas relacionados con las características de la población estudiada, los tiempos de evaluación y perfil de toxicidad a largo plazo. Abatacept solo ha sido estudiado en pacientes que fallaron a un solo anti-TNF por lo que su posición de recomendación es la misma que el grupo de anti-TNF. Tofacitinib mantuvo los grupos aleatorizados solo hasta el tercer mes, cuando la práctica habitual es evaluar la respuesta al sexto mes. teniendo que incurrir en métodos de imputación para calcular los efectos a mayor plazo, práctica que disminuye la confianza en los resultados. Además. existe aún preocupación por mayores riesgos cardiovasculares, gastrointestinales y cancerígenos. En la actualidad, no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos en vista de la ausencia de datos comparativos de eficacia y/o tolerancia. Sin embargo, existe evidencia que muestra que tofacitinib o abatacept son similares a adalimumab en pacientes con falla previa a metotrexate. Aunque se trata de evidencia indirecta, cabe señalar que, de acuerdo con las recomendaciones la preferencia es usar un antiTNF como segunda y tercera línea (después de un DMARD convencional), debido a la experiencia clínica y el seguimiento de 15 años y la excelente eficacia estructural de esta clase terapéutica. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de adalimumab en combinación con metotrexate en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20: según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Eficacia y seguridad de tofacitinib, abatacept, tocilizumab y adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a anti-tnf y anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib, abatacept, tocilizumab and adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-tnf and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) tiene como objetivo inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, lo cual no se puede lograr empleando un único tratamiento. El manejo clínico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados.  En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF (infliximab y etanercept) y un anti-CD20 (rituximab) para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responden a estos tratamientos o eventualmente pierden la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes.  Es así que, en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 se evaluó el uso de los productos farmacéuticos tofacitinib, abatacept, y adalimumab. De dicha evaluación, se concluyó que, dado que no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos por ausencia de estudios comparativos, adalimumab constituía la alternativa con el menor impacto presupuestario. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: es un anticuerpo recombinante monoclonal que neutraliza las funciones biológicas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) mediante la unión a sus receptores en la membrana celular. Abatacept: (Orencia, Bristol-Myers Squibb) es un modulador selectivo de la coestimulación de los linfocitos T, que bloquea una señal clave coestimuladora requerida para la activación de los linfocitos T. Tofacitinib: es una molécula sintética que inhibe las enzimas Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 3 (JAK3). La acción de tofacitinib interfiere con la vía de señalización JAK-STAT, la cual transmite la información del medio extracelular hacia el núcleo para la transcripción de genes relacionados a la respuesta inflamatoria. Tocilizumab: es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el receptor de interleucina (IL-6). El mecanismo de acción del anticuerpo bloquea los receptores de IL-6 de manera que se inactiva la cascada de señalización intracelular que conlleva la inflamación de los tejidos. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib, tocilizumab y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla, intolerancia o contraindicación a un anti-TNF y rituximab. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Han sido enviados al IETSI: una carta de reconsideración de dicho dictamen sobre la base de una actualización en el precio de tofacitinib, y dos solicitudes de evaluación del producto farmacéutico tocilizumab para la misma población de pacientes con AR activa a pesar de tratamiento con anti-TNF y anti-CD20. Frente a ello, se ha decidido realizar la presente actualización del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018. En esta, se toma en consideración el precio actual de tofacitinib y las solicitudes de evaluación de tocilizumab para la misma población. Es decir, el presente dictamen preliminar de actualización tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de tocilizumab, tofacitinib, y abatacept en comparación con adalimumab, el anti-TNF actualmente aprobado mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018. Como se mencionó en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018, las guías de práctica clínica (GPC) consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un fármaco modificador de artritis reumatoide (FARME) convencional, un anti-TNF y un anti-CD20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un FARME convencional y un FARME biológico, para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción, es decir, cualquiera de las alternativas evaluadas en el presente dictamen. CONCLUSIONES: NICE recomienda el uso de tocilizumab en aquellos pacientes cuya enfermedad ha respondido de manera inadecuada a uno o más tratamientos inhibidores de TNF y a rituximab en base a un análisis de costo-efectividad que se llevó a cabo considerando un descuento confidencial acordado con la compañía comercializadora. Esta ha sido la posición de NICE también para tofacitinib y abatacept, tal como se mencionó en el dictamen en reconsideración. A la fecha (setiembre 2018) no existen ensayos de comparaciones directas entre las tecnologías propuestas. Se han identificado únicamente dos estudios de comparaciones indirectas (NWM); uno reporta eficacia y seguridad comparable entre tofacitinib, tocilizumab, y abatacept en el tratamiento de pacientes con AR moderada a severa activa con respuesta inadecuada a anti-TNF y al menos dos líneas de tratamiento biológico; y el segundo reporta una mayor eficacia de tocilizumab en términos de repuesta ACR20 Y ACR50, en comparación con abatacept y tofacitinib, en pacientes con AR que han presentado falla a tratamiento con anti-TNF. En ninguno de los estudios se hacen comparaciones con adalimumab. La evidencia proveniente de los NWM responde indirectamente a la pregunta PICO ya que, si bien se acerca a la población de interés, no se refiere específicamente a aquellos que han fallado a rituximab además de anti-TNF. En la actualidad no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos para la población de pacientes con AR con falla a tratamiento con anti-TNF y anti-CD20. Sin embargo, el cuerpo de evidencia sugiere que, en general, la eficacia y seguridad de los fármacos propuestos es comparable. Frente a ello, cobra relevancia el perfil de costo-oportunidad de los fármacos. Por lo cual, dada la eficacia y seguridad equiparables, la mejor alternativa es la de menor costo y corresponde a tofacitinib. Finalmente, esto está en concordancia con la opinión de los médicos especialistas, quienes consideran que, frente a falla a tratamiento con un fármaco con determinado mecanismo de acción, lo recomendable es cambiar a un fármaco con un mecanismo de acción diferente a los anteriores. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de tofacitinib en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia intensiva, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis fármaco-económico. Finalmente, cabe mencionar que el presente dictamen preliminar reemplaza al Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018, por lo que este pierde vigencia. En este sentido, a partir de la fecha de publicación del presente dictamen se tendrá disponible para el tratamiento de tercera línea de pacientes con AR moderada a severa únicamente tofacitinib.

Agentes biológicos y tofacitinib en artritis reumatoidea / Biological agents and tofacitinib in rheumatoid arthritis

CONTEXTO CLÍNICO: La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad reumática crónica de etiología desconocida caracterizada por inflamación poliarticular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso sistémico. En nuestro país la prevalencia oscila entre 0,94 a 1,97 cada 1.000 personas. La tasa de incidencia estimada es de 18,5 casos cada 100.000 personas-año siendo mayor en mujeres (25,2; IC 95%: 22,4 - 28,0) que en hombres (8,8; IC 95%: 6,8 - 10,8). La AR tiene un curso lentamente progresivo que provoca destrucción articular, discapacidad y aumento de la mortalidad, siendo objetivos fundamentales el diagnóstico e inicio temprano del tratamiento, para lograr la remisión o al menos disminuir su actividad.4 El tratamiento se basa en el uso de drogas modificadoras de la enfermedad (DMAR); utilizándose inicialmente las convencionales (DMARc), entre las que se destaca el metotrexate (MTX). En los casos de respuesta inadecuada al primer y/o segundo tratamiento instaurado, existen otras opciones terapéuticas, como diferentes agentes biológicos y el tofacitinib. LA TECNOLOGÍA: El adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol y golimumab son terapias biológicas que inhiben al factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), un mediador proinflamatorio que es en parte responsable del daño articular en la AR. El infliximab se administra en forma endovenosa, en semana cero, dos, seis y luego cada ocho semanas; la dosis inicial es 3 mg/kg. Los otros cuatro anti-TNF se administran en forma subcutánea: adalimumab 40 mg cada dos semanas; etanercept 50 mg por semana; certolizumab pegol 400 mg semana cero, semana dos y cuatro y luego 200 mg cada 15 días o 400 mg por mes; golimumab 50 mg por mes. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de diferentes agentes biológicos (adalimumab, abatacept, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab, tocilizumab) y tofacitinib para el tratamiento de la artritis reumatoidea. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Therapy/Broad[filter]) AND (biological disease modifying antirheumatic drugs OR tofacitinib AND rheumatoid arthritis). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. Se realizó un esfuerzo adicional para identificar aquellos estudios que priorizaran la inclusión de pacientes mayores de 65 años. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron tres RS, diez guías de práctica clínica, tres ETS, cinco informes de políticas de cobertura. Una RS con meta-análisis de la Colaboración Cochrane publicada en 2016, (79 ECAs; n=32.874 pacientes) mostró que los agentes biológicos asociados a MTX u otros DMARc producen una mejoría en los signos y los síntomas de la enfermedad significativamente superior respecto al comparador (generalmente MTX) según los criterios de respuesta del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR, su sigla del inglés American College of Rheumatology, más detalle en el Anexo I), observándose una mayor probabilidad de lograr una respuesta ACR 50 (RR 2,71; IC 95%: 2,36 - 3,10). La probabilidad de alcanzar una respuesta ACR 50 de los diferentes agentes anti-TNF (OR 3,23; IC 95%: 2,75 ­ 3,79), otros agente biológicos no anti-TNF (OR 2,99; IC 95%: 2,36 ­ 3,74) y el tofacitinib combinados con MTX fue siempre superior al comparador (OR 3,75; IC 95%: 2,35 ­ 5,43). Basados en comparaciones directas, el uso de agentes biológicos combinado con MTX u otros DMARc, también se asoció con un incremento en la proporción de pacientes que lograron la remisión de la enfermedad. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab, abatacept, tocilizumab, rituximab y tofacitinib, son efectivos para controlar la actividad de la artritis reumatoidea y mejorar la función física en aquellos pacientes con enfermedad activa y respuesta inadecuada o intolerancia a drogas modificadoras convencionales. No existe clara evidencia de que una droga sea superior a otra. La mayoría de las guías de práctica clínica recomiendan su indicación en pacientes con enfermedad activa moderada a severa, con falla o intolerancia a una o más drogas convencionales y, para algunas de ellas, ante respuesta inadecuada a un primer agente biológico. Los agentes financiadores de salud relevados prestan cobertura a todas o a la mayoría de estas terapias en estos grupos de pacientes.

Abatacepte para o tratamento da artrite reumatoide moderada a grave após falha aos MMCDs sintéticos / Abatacept for the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis after failure of synthetic MMCDs

Contexto: A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica, caracterizada por sinovite periférica e manifestações extra-articulares. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Artrite Reumatoide, o tratamento terapêutico deve ser iniciado com os medicamentos modificadores do curso da doença (MMCDs) sintéticos. Os MMCDs biológicos só devem ser iniciados se a atividade da doença permanecer moderada ou alta, após 6 meses de tratamento com MMCDs sintéticos. Os MMCD biológicos disponibilizados no SUS são: os anti-TNF (certolizumabe pegol, golimumabe, infliximabe, etanercepte, adalimumabe), abatacepte intravenoso, tocilizumabe e rituximabe. O tratamento com MMCDs biológicos deve ser iniciado por um medicamento da classe dos anti-TNF. No caso de falha ou contraindicação absoluta aos anti-TNF, os outros biológicos (abatacepte, tocilizumabe e rituximabe) são recomendados. O demandante solicitou a incorporação do abatacepte subcutâneo para tratamento da artrite reumatoide moderada a grave, com resposta inadequada/falha a pelo menos dois esquemas diferentes de MMCDs sintéticos, na mesma linha dos anti-TNF. Pergunta: O uso do abatacepte é eficaz e seguro em pacientes com artrite reumatoide (AR) quando comparado ao uso de adalimumabe, etanercepte, infliximabe, certolizumabe pegol, golimumabe, rituximabe e tocilizumabe? Evidências científicas: Foram avaliadas duas comparações de múltiplos tratamentos (MTC) e dois ensaios clínicos de comparação direta entre os MMCDs biológicos. Nas comparações diretas, o abatacepte SC demonstrou a não inferioridade quando comparado ao adalimumabe SC, e demonstrou melhores eficácia e segurança do que o infliximabe, embora o estudo não tenha tido poder para avaliar a comparação entre abatacepte e infliximabe. Nas comparações indiretas realizadas pelas MTC, o abatacepte demonstrou similaridade de eficácia e segurança em relação aos demais biológicos. Avaliação econômica: O demandante fez um estudo de custo-minimização, considerando eficácia similar do uso dos medicamentos biológicos após falha dos MMCDs sintéticos. De acordo com sua análise, e com o preço proposto, a incorporação do abatacepte na mesma linha dos anti-TNF gerará economia em relação ao adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe. Decisão: Não incorporar o abatacepte para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide moderada a grave, migrando para a 1ª linha de tratamento com biológico, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide será adequado para alinhar os MMCD biológicos após a falha da 1ª etapa do tratamento com agentes MMCD sintéticos. Decisão dada pela Portaria SCTIE-MS nº 38 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 230, de 1º de dezembro de 2016. A Portaria Nº 38, de 30 de novembro de 2016 - Torna pública a decisão de não incorporar o abatacepte para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide moderada a grave, migrando para a 1ª linha de tratamento com biológico, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Abatacepte para o tratamento da artrite reumatoide moderada a grave / Abatacept for the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis

CONTEXTO: A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica, caracterizada por sinovite periférica e manifestações extra-articulares. A forma para uso intravenoso (IV) do abatacepte já está incorporada ao SUS e a solicitação de incorporação feita pelo demandante neste relatório é para a nova apresentação subcutânea (SC) do abatacepte. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da AR, o tratamento terapêutico deve ser iniciado com os medicamentos modificadores do curso da doença (MMCDs) sintéticos. Os MMCDs biológicos só devem ser iniciados se a atividade da doença permanecer moderada ou alta, após 6 meses de tratamento com MMCDs sintéticos. Os MMCD biológicos disponibilizados no SUS são: certolizumabe pegol, golimumabe, infliximabe, etanercepte, adalimumabe, abatacepte IV, tocilizumabe e rituximabe. O número de pacientes elegíveis para o tratamento com o abatacepte SC é igual ao número de pacientes elegíveis para o tratamento com abatacepte IV. TRATAMENTO RECOMENDADO: Os tratamentos farmacológicos são a principal terapia para os pacientes com AR ativa e quando instituídos precocemente previnem danos articulares estruturais (erosões), melhorando a capacidade funcional. O tratamento medicamentoso inclui o uso de analgésicos, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), glicocorticoides, medicamentos modificadores do curso da doença (MMCDs) ­ sintéticos e biológicos ­ e imunossupressores. A TECNOLOGIA: Abatacepte é uma proteína de fusão humana recombinante que inibe seletivamente a ativação das células T do sistema imune, reduzindo o processo inflamatório relacionado à AR. A forma farmacêutica para uso intravenoso (IV) do abatacepte já está incorporada ao SUS. O abatacepte para administração subcutânea (SC), objeto de análise deste relatório, tem como objetivo, de acordo com o demandante, oferecer maior comodidade e praticidade aos pacientes, facilitando a adesão ao tratamento. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: na literatura científica foi encontrado um ensaio clinico randomizado de fase III, duplo cego, de não-inferioridade, com 6 meses de duração, que comparou o abatacepte SC com o abatacepte IV em pacientes com artrite reumatoide e resposta inadequada ao metotrexato. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que atingiram a resposta ACR20 no mês 6. A não inferioridade do abatacepte SC em relação ao abatacepte IV foi comprovada pelas proporções de pacientes que atingiram a resposta ACR20 no mês 6: 74,8% e 74,3% para as formulações SC e IV, respectivamente. As taxas de resposta ACR50 e ACR70 e as taxas de eventos adversos foram similares entre os grupos. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 03/12/2014 deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do medicamento abatacepte subcutâneo para o tratamento da artrite reumatoide moderada a grave, em caso de falha primária a um anti-TNF, após pelo menos 6 meses de terapia com MMCD biológico; em caso de falha secundária a um anti-TNF; e em caso de contraindicação absoluta a todos os anti-TNF. A recomendação de incorporação foi condicionada a custo de tratamento não superior ao do abatacepte intravenoso, o que atualmente corresponde ao valor máximo de R$ 369,00 a seringa preenchida, e conforme a Política Nacional de Assistência Farmacêutica no SUS. DECISÃO: PORTARIA Nº 7, de 16 de março de 2015 - Torna pública a decisão de incorporar o abatacepte subcutâneo para o tratamento da artrite reumatoide moderada a grave no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Abatacepte para o tratamento da artrite reumatoide moderada a grave 1ª linha de tratamento com biológicos após falha aos MMCDs sintéticos / Abatacept for the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis 1st line of biological treatment after failure of synthetic MMCDs

CONTEXTO: A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica, caracterizada por sinovite periférica e manifestações extra-articulares. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Artrite Reumatoide, o tratamento terapêutico deve ser iniciado com os medicamentos modificadores do curso da doença (MMCDs) sintéticos. Os MMCDs biológicos só devem ser iniciados se a atividade da doença permanecer moderada ou alta, após 6 meses de tratamento com MMCDs sintéticos. Os MMCD biológicos disponibilizados no SUS são: os anti-TNF (certolizumabe pegol, golimumabe, infliximabe, etanercepte, adalimumabe), abatacepte intravenoso, tocilizumabe e rituximabe. O tratamento com MMCDs biológicos deve ser iniciado por um medicamento da classe dos anti-TNF. No caso de falha ou contraindicação absoluta aos anti-TNF, os outros biológicos (abatacepte, tocilizumabe e rituximabe) são recomendados. O demandante solicitou a incorporação do abatacepte subcutâneo para tratamento da artrite reumatoide moderada a grave, como primeiro biológico após falha aos MMCDs sintéticos, na mesma linha de tratamento que os anti-TNF, conforme o referido PCDT. A TECNOLOGIA: Abatacepte é uma proteína de fusão humana recombinante que inibe seletivamente a ativação das células T do sistema imune, reduzindo o processo inflamatório relacionado à artrite reumatoide. A forma farmacêutica para uso intravenoso do abatacepte já está incorporada ao SUS, nos casos de falha ou de contraindicação absoluta aos anti-TNF. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O demandante solicitou a incorporação do abatacepte subcutâneo no tratamento da artrite reumatoide moderada a grave, como primeira linha de tratamento após a falha com MMCDs sintéticos, na mesma linha de tratamento dos agentes biológicos anti-TNF, que já estão incorporados no SUS. Em um estudo de não-inferioridade disponível na literatura, com duas publicações referentes a 1 e 2 anos de seguimento, o abatacepte SC foi comparado ao anti-TNF adalimumabe SC em pacientes com resposta inadequada ao MTX e virgens de tratamento com biológicos. O resultado do estudo comprovou a não inferioridade do abatacepte em relação ao adalimumabe. O perfil de segurança dos dois biológicos foi semelhante. Não há evidências na literatura científica que comprovem a superioridade de um agente biológico em relação a outro biológico e as indicações de uso desses agentes no SUS estão baseadas na experiência clínica e no perfil do paciente, conforme estabelece o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Os anti-TNF foram os primeiros biológicos a serem utilizados no tratamento de pacientes com artrite reumatoide e, portanto, apresentam maior tempo de experiência clínica do que os outros biológicos, como o abatacepte. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 32ª reunião do plenário do dia 05/02/2015 deliberaram, por unanimidade, não recomendar a incorporação do medicamento abatacepte subcutâneo para o tratamento da artrite reumatoide moderada a grave, como primeiro biológico, após falha dos MMCDs sintéticos. Não há evidências científicas que comprovem superioridade de eficácia do abatacepte subcutâneo em relação aos anti-TNF já utilizados após a falha do tratamento com MMCDs sintéticos. DECISÃO: PORTARIA Nº 14, de 9 de abril de 2015 - Torna pública a decisão de não incorporar o abatacepte subcutâneo para o tratamento da segunda etapa (primeira etapa de biológicos) do tratamento da artrite reumatoide moderada a grave, conforme o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Terapia biológica para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide refractaria / Biological therapy for the treatment of patients with refractory rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: Descripción de la condición de salud de interés: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad distribuida universalmente y su prevalencia no varía significativamente en las poblaciones estudiadas. Algunos estudios poblacionales dan cuenta de una prevalencia del 0.5 al 1% de los adultos en países desarrollados, en Latinoamérica se ha descrito desde 0.3% en México, 0.46% en Brasil, hasta 1% en población afroamericana en Colombia. También se ha encontrado que afecta a más a mujeres que a hombres en una proporción de 3:1. No fue posible identificar datos sobre la frecuencia de artritis reumatoide refractaria. Gravedad de la enfermedad: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune, crónica y sistémica que se manifiesta como una poliartritis asociada con evidencia serológica de autoreactividad. Se caracteriza por dolor crónico y destrucción articular, mortalidad prematura y un riesgo elevado de discapacidad, con altos costos para los afectados y para la sociedad. Clínicamente se manifiesta con dolor e inflamación articular, aumento de ciertos valores paraclínicos como los reactantes de fase aguda, incapacidad para la realización de las actividades básicas cotidianas y fatiga entre otros síntomas. Estas manifestaciones y paraclínicos son usados para evaluar clínicamente la actividad de la AR. Carga de la enfermedad: La AR ocupa la posición 23 en la carga de enfermedad para Colombia y genera una pérdida total de 2,023 Años de Vida Ajustados por discapacidad ­AVISA- por cada 1.000 mujeres entre 15 y 29 años; 3,665 en mujeres de 30 a 44 años y 6,364 en mujeres de 45 a 59 años. En total, en la población femenina de todos los grupos de edad se pierden 2,320 AVISA a causa de la Artritis reumatoide. Descripción de la tecnología: En la última década se han introducido diferentes terapias biológicas para prevenir o reducir la inflamación causada por la AR. La presente evaluación incluye 5 tecnologías sanitarias de origen biológico: tres de ellas actúan bloqueando el factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF): infliximab, adalimumab y certolizumab pegol; una de ellas es una proteína de fusión moduladora de la activación de células T: abatacept y la última es un anticuerpo monoclonal que actúa contra del receptor de la interleukina 6 (IL-6): tocilizumab. EVALUACIÓN DE EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD: Población: Adultos con artritis reumatoide refractaria a tratamiento con Fármacos Anti-Reumáticos Modificadores de la Enfermedad (FARME) no biológicos. Tecnología de Interés: Adalimumab, infliximab, tocilizumab, abatacept, certolizumab pegol y golimumab. Comparación: Etanercept, rituximab. Desenlaces: Mejoría de los síntomas según criterios ACR (ACR20, ACR50, ACR70). Metodología: Búsqueda de literatura, Tamización de referencias y selección de estudios, Evaluación de la calidad de la evidencia, Extracción de datos, Métodos de síntesis de la evidencia. DISCUSIÓN: Los resultados presentados en este documento deben ser evaluados a la luz de algunas consideraciones presentadas por los autores de las publicaciones incluidas. En primer lugar, los metanálisis en red de comparaciones indirectas y de comparaciones múltiples son confiables en la medida que los datos usados en los análisis sean uniformes. Los estudios seleccionados para esta evaluación incluyen poblaciones que son comparables en las categorías de edad y sexo de los participantes en los estudios primarios incluidos, la duración del tratamiento previo para definir AR refractaria al tratamiento con FARME no biológicos, así mismo el tiempo de seguimiento y la evaluación de los desenlaces. La selección de estudios que valoran como desenlace principal los criterios ACR 50 fue tenida en cuenta por su relevancia clínica. Aunque las búsquedas de literatura recuperaron varias publicaciones con algunas comparaciones de interés, los autores del presente informe seleccionaron con base en los criterios antes definidos, los documentos que tuvieran la mayor cantidad de comparaciones de interés, en los aspectos concernientes a efectividad y seguridad. Existe diversidad en las publicaciones en aspectos concerniente a dosis, frecuencia y vías de administración que no fueron tenidas en cuenta porque exceden el propósito de esta evaluación. Fue seleccionado un estudio que tuviera etanercept como medicamento comparador de referencia por considerar que tiene la misma pregunta de esta evaluación, adicionalmente porque la diferencia (delta) de la efectividad comparada de 15% se consideró clínicamente relevante. CONCLUSIONES: Efectividad: entre las tecnologías de interés no se encontraron diferencias significativas en la mejoría de los signos y síntomas con base en el desenlace principal ACR50, ni en los desenlaces secundarios ACR20 y ACR70. Adalimumab, infliximab, abatacept, tocilizumab, certolizumab pegol y golimumab, son más efectivos que el placebo, al igual que etanercept y rituximab, cuando son usados en terapia combinada con metrotexato, en pacientes refractarios al tratamiento con FARME no biológicos. No se encontró evidencia de estudios que compararen directamente todas las tecnologías de interés para esta evaluación. Seguridad: Adalimumab, infliximab, certolizumab pegol, golimumab y etanercept adicionados a una terapia estándar con metrotexato se asocian con un riesgo mayor (37% aproximado) de abandono de la terapia, en comparación con placebo combinado con metotrexate. A pesar de que a la fecha de la revisión, con base en los criterios de búsqueda y selección establecidos en la metodología, no se encontró evidencia directa de comparación entre los medicamentos de interés, la evidencia encontrada reportó que certolizumab pegol más metrotexate comparado con metrotexate solo, tiene mayor riesgo de abandono de la terapia y de presentar eventos adversos serios, mientras que, etanercept mostró mejor perfil de seguridad ya que tuvo significativamente menor tasa de abandono por eventos adversos, pero mayor cantidad de efectos locales en el sitio de infusión. No se encontró evidencia comparativa entre rituximab y el resto de medicamentos. Rituximab versus placebo más metrotexato, no presenta diferencias en eventos adversos graves y abandono de terapia asociada con eventos adversos. Los medicamentos de interés más metrotexato comparados contra terapia estándar (metrotexato), no incluyen resultados de comparaciones directas, entre ellos. En cuanto al desenlace de riesgo general de infección, no se econtraron diferencias entre ninguno de los medicamentos analizados con metrotretxate, comparados con metotrexate solo.

Exclusão dos medicamentos biológicos (Adalimumabe, Certolizumabe pegol, Etanercepte, Infliximabe, Golimumabe, Rituximabe, Abatacepte e Tocilizumabe) para Doença Reumatoide do Pulmão e Vasculite Reumatoide / Exclusion of biological medicinal products (Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Infliximab, Golimumab, Rituximab, Abatacept and Tocilizumab) for Rheumatoid Lung Disease and Rheumatoid Vasculitis

O uso de agentes biológicos no tratamento da doença reumatoide do pulmão e da vasculite reumatoide é referenciado por séries de casos. Alguns relatos descrevem sucesso terapêutico e outros associam o surgimento dessas manifestações durante o tratamento da artrite reumatoide com biológicos. Em 24 de novembro de 2012 foram realizadas buscas no PubMed/Medline. A partir desses resultados, foram selecionados os artigos que abordavam o tratamento da doença reumatoide do pulmão e da vasculite reumatoide com agentes biológicos (sucesso terapêutico) ou o surgimento destas manifestações em pacientes com artrite reumatoide (AR) que estavam em uso desses agentes (efeito adverso). A Portaria nº 60, de 17 de dezembro de 2013 - Torna pública a decisão de excluir os medicamentos biológicos para doença reumatoide do pulmão (CID M051) e vasculite reumatoide (CID M052) no Sistema Único de Saúde - SUS.

Exclusão dos medicamentos: Leflunomida, cloroquina, hidroxicloroquina, metotrexato e sulfassalazina para Doença Reumatoide do Pulmão (CID M051) e Vasculite Reumatoide (CID M052) / Exclusion of medicinal products: Leflunomide, chloroquine, hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine for Lung Rheumatic Disease (CID M051) and Rheumatoid Vasculitis (CID M052)

No PCDT da Artrite Reumatoide (AR), são considerados casos especiais os pacientes com os seguintes diagnósticos: doença reumatoide do pulmão, vasculite reumatoide (diagnosticadas em indivíduos com AR e manifestações compatíveis) e artrite reumatoide juvenil (ARJ). A Portaria Nº 59, de 17 de dezembro de 2013 - Torna pública a decisão de excluir os medicamentos: leflunomida, cloroquina, hidroxicloroquina, metotrexato e sulfassalazina para Doença Reumatoide do Pulmão (CID M051) e Vasculite Reumatoide (CID M052), por não serem protocolados nestas condições no Sistema Único de Saúde - SUS.

Medicamentos biológicos para el tratamiento de artritis reumatoide / Biological drugs for the treatment of rheumatoid arthritis

INTRODUÇÃO: A artrite reumatoide (AR) é uma doença sistêmica crônica, que afeta principalmente as articulações. A causa ainda é desconhecida, mas sabe-se que é uma doença autoimune que pode manifestar-se de forma leve, moderada e grave. Causa inflamação nas membranas sinoviais e estruturas articulares, dor, inchaço, rigidez. Com a progressão da doença, os pacientes desenvolvem incapacidade para realização de suas atividades cotidianas. TRATAMENTO: O tratamento inclui tanto medidas farmacológicas como não-farmacológicas. Os objetivos da terapia são: diminuir a atividade da doença, prevenir a ocorrência de dano irreversível nas articulações, aliviar a dor e melhorar a qualidade de vida. Para o tratamento farmacológico, são utilizados cinco classes de medicamentos: analgésicos, anti-inflamatórios não esteroides, corticosteroides, fármacos antirreumáticos modificadores da doença (Disease Modifying Anti-rheumatoid Drugs - DMARD) e terapia alvo com agentes biológicos. Os agentes biológicos são empregados no tratamento da doença ativa moderada a grave. Estes agem como imunossupressores; dessa maneira, são capazes de reduzir a inflamação e de evitar o dano às articulações. Até o momento existem oito medicamentos biológicos com registro no Brasil para tratamento da AR: abatacepte, adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe, rituximabe e tocilizumabe. Destes, três (etanercepte, infliximabe e adalimumabe) são atualmente disponibilizados pelo Sistema Único de Saúde, de acordo com as recomendações do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. OBJETIVO: O objetivo deste boletim foi avaliar todos os medicamentos biológicos atualmente registrados no Brasil para o tratamento da AR, com relação à eficácia e segurança. REVISÃO DA LITERATURA: Contudo, não existem na literatura ensaios clínicos que comparem todos os oito biológicos diretamente entre si (estudos head-to-head). A maioria dos estudos compara os medicamentos ao placebo. Nessas circunstâncias, os estudos de comparação indireta são utilizados para análise de segurança e eficácia de tratamentos. Após ampla busca na literatura, foram selecionados para a síntese de evidências deste Boletim, três meta-análises que compararam indiretamente todos os oito biológicos entre si: duas delas para avaliação de eficácia ­ medida pelo critério ACR, do American College of Rheumatology ­ e uma para avaliação de segurança. CONCLUSÃO: Na avaliação de eficácia, os estudos selecionados mostraram que não há diferenças entre os medicamentos biológicos nos desfechos medidos pelo critério ACR, no tratamento de pacientes com AR ativa que apresentaram falha ao tratamento anterior com DMARD.

Medicamentos biológicos para o tratamento de artrite reumatoide / Biological drugs for the treatment of rheumatoid arthritis

INTRODUÇÃO: A artrite reumatoide (AR) é uma doença sistêmica crônica, que afeta principalmente as articulações. A causa ainda é desconhecida, mas sabe-se que é uma doença autoimune que pode manifestar-se de forma leve, moderada e grave. Causa inflamação nas membranas sinoviais e estruturas articulares, dor, inchaço, rigidez. Com a progressão da doença, os pacientes desenvolvem incapacidade para realização de suas atividades cotidianas. O tratamento inclui tanto medidas farmacológicas como não-farmacológicas. Os objetivos da terapia são: diminuir a atividade da doença, prevenir a ocorrência de dano irreversível nas articulações, aliviar a dor e melhorar a qualidade de vida. Para o tratamento farmacológico, são utilizados cinco classes de medicamentos: analgésicos, anti-inflamatórios não esteroides, corticosteroides, fármacos antirreumáticos modificadores da doença (Disease Modifying Anti-rheumatoid Drugs - DMARD) e terapia alvo com agentes biológicos. Os agentes biológicos são empregados no tratamento da doença ativa moderada a grave. Estes agem como imunossupressores; dessa maneira, são capazes de reduzir a inflamação e de evitar o dano às articulações. Até o momento existem oito medicamentos biológicos com registro no Brasil para tratamento da AR: abatacepte, adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe, rituximabe e tocilizumabe. Destes, três (etanercepte, infliximabe e adalimumabe) são atualmente disponibilizados pelo Sistema Único de Saúde, de acordo com as recomendações do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. OBJETIVO: O objetivo deste boletim foi avaliar todos os medicamentos biológicos atualmente registrados no Brasil para o tratamento da AR, com relação à eficácia e segurança. RESULTADOS: Contudo, não existem na literatura ensaios clínicos que comparem todos os oito biológicos diretamente entre si (estudos head-to-head). A maioria dos estudos compara os medicamentos ao placebo. Nessas circunstâncias, os estudos de comparação indireta são utilizados para análise de segurança e eficácia de tratamentos. Após ampla busca na literatura, foram selecionados para a síntese de evidências deste Boletim, três meta-análises que compararam indiretamente todos os oito biológicos entre si: duas delas para avaliação de eficácia ­ medida pelo critério ACR, do American College of Rheumatology ­ e uma para avaliação de segurança. CONCLUSÃO: Na avaliação de eficácia, os estudos selecionados mostraram que não há diferenças entre os medicamentos biológicos nos desfechos medidos pelo critério ACR, no tratamento de pacientes com AR ativa que apresentaram falha ao tratamento anterior com DMARD.

Medicamentos biológicos (infliximabe, etanercepte, adalimumabe, rituximabe, abatacepte, tocilizumabe, golimumabe e certolizumabe pegol) para o tratamento da artrite reumatóide / Biological drugs (infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab, abatacept, tocilizumab, golimumab and certolizumab pegol) for the treatment of rheumatoid arthritis

A DOENÇA: A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica, caracterizada por poliartrite periférica e simétrica, que leva à deformidade e destruição das articulações devido à erosão da cartilagem e do osso1. Acomete articulações de pequenas dimensões, como as das mãos e pés, mas qualquer articulação sinovial do corpo pode ser acometida. Com a progressão da doença, os pacientes desenvolvem incapacidade para realização de suas atividades, tanto cotidianas como profissionais, com impacto socioeconômico significativo para o indivíduo e para a sociedade. Aproximadamente 50% dos indivíduos com AR ficam impossibilitados de trabalhar em 10 anos a partir do início da doença. A TECNOLOGIA: Vários foram os demandantes que solicitaram a incorporação dos medicamentos biológicos no SUS, dentre eles, algumas empresas fabricantes e a Associação Nacional de Grupos de Pacientes Reumáticos ­ Anapar. Nem todos os medicamentos biológicos foram demandados, no entanto, a CONITEC decidiu fazer uma avaliação conjunta de todos os atualmente registrados no Brasil. Desta maneira, garante-se a eficiência de avaliação da incorporação de tecnologias e da revisão do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatóide. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os medicamentos biológicos atualmente disponíveis no SUS para o tratamento da AR são infliximabe, adalimumabe e etanercepte1. A CONITEC decidiu avaliar todos os oitos medicamentos biológicos, registrados no Brasil para tratamento dessa doença, para verificar se um traz algum benefício sobre outro com relação à eficácia e segurança. No entanto, não há ensaios clínicos publicados que comparem diretamente todos os oito biológicos. Com isso, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou uma busca na literatura com o objetivo de encontrar revisões sistemáticas de estudos de comparação indireta entre esses medicamentos. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 05/07/2012, por unanimidade, ratificaram a deliberação de recomendar a incorporação dos medicamentos para AR: golimumabe, certolizumabe pegol, rituximabe, abatacepte e tocilizumabe, bem como a manutenção dos medicamentos infliximabe, adalimumabe e etanercepte no SUS, com as seguintes condições: atualizar o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Ministério da Saúde em conformidade com a deliberação da CONITEC; não haver associação de agentes biológicos devido ao seu conhecido potencial de imunodepressão e eventos adversos; reduzir o preço dos medicamentos biológicos, tendo em vista que a incorporação de todas as alternativas biológicas disponíveis no mercado para o tratamento da AR se dará exclusivamente se houver redução ao menor custo de tratamento. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 24, de 10 de setembro de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar os medicamentos golimumabe, certolizumabe pegol, rituximabe, abatacepte e tocilizumabe, bem como a manutenção dos medicamentos infliximabe, adalimumabe e etanercepte para o tratamento da Artrite Reumatóide (AR) no Sistema Único de Saúde (SUS).